GCK基因｜葡萄糖激酶功能、疾病关联、突变与基因编辑研究
GCK基因编码葡萄糖激酶，是葡萄糖代谢的关键酶，其突变与MODY2、先天性高胰岛素血症等疾病密切相关。
基因信息卡
| 基因符号 | GCK |
|---|---|
| 基因全名 | Glucokinase |
| 基因类型 | protein-coding |
| 染色体位置 | 7p13 |
| NCBI Gene ID | 2645 ncbi.nlm.nih.gov/gene/2645 |
| Ensembl ID | ENSG00000106633 |
| UniProt ID | P35557 |
| OMIM ID | 138079 |
| HGNC ID | 4195 |
| 基因别名 | GLK; GK; HKIV; HXKP; MODY2; FGQTL3; HK4; hexokinase 4 |
基因功能与研究简介
GCK基因编码葡萄糖激酶（Glucokinase），属于己糖激酶家族，主要在胰腺β细胞和肝脏中表达。葡萄糖激酶催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，是糖酵解途径的限速酶，在葡萄糖代谢中发挥关键作用。在胰腺β细胞中，葡萄糖激酶作为葡萄糖传感器，调节胰岛素分泌；在肝脏中，它参与糖原合成和糖异生。GCK基因突变可导致多种疾病，包括青少年的成人发病型糖尿病2型（MODY2）、先天性高胰岛素血症（CHI）以及永久性新生儿糖尿病（PNDM）。
疾病关联
| 疾病类别 | 疾病生理机制 | 基因组证据 |
|---|---|---|
| 青少年的成人发病型糖尿病2型（MODY2） | GCK基因杂合失活突变导致葡萄糖激酶活性降低，使β细胞对葡萄糖的敏感性下降，胰岛素分泌减少，引起高血糖。 | 已明确致病 |
| 先天性高胰岛素血症（CHI） | GCK基因激活突变导致葡萄糖激酶活性增强，β细胞对葡萄糖的敏感性增加，胰岛素分泌过多，引起低血糖。 | 已明确致病 |
| 永久性新生儿糖尿病（PNDM） | GCK基因纯合或复合杂合失活突变导致葡萄糖激酶完全缺乏，引起严重高血糖。 | 已明确致病 |
| 2型糖尿病（T2D） | GCK基因多态性可能影响葡萄糖激酶活性，增加2型糖尿病风险。 | 具有较强研究证据 |
| 妊娠期糖尿病（GDM） | GCK基因突变可能增加妊娠期糖尿病风险。 | 潜在关联 |
表达谱
组织表达
| 组织 | nTPM | 级别 |
|---|---|---|
| 胰腺 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| 肝脏 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| 小肠 | 暂无可靠数据 | 低表达 |
| 脑 | 暂无可靠数据 | 低表达 |
细胞系表达
| 细胞系 | nTPM | 笔记 |
|---|---|---|
| INS-1（大鼠胰岛素瘤细胞） | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| MIN6（小鼠胰岛素瘤细胞） | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| HepG2（人肝癌细胞） | 暂无可靠数据 | 中等表达 |
数据来源：Human Protein Atlas（proteinatlas.org）
突变与遗传变异
Hotspot Mutations
| 变体 | 类型 | 频率 | 功能描述 |
|---|---|---|---|
| c.683C>T (p.Thr228Met) | 错义突变 | 罕见 | 降低葡萄糖激酶活性，导致MODY2 |
| c.1178C>T (p.Pro393Leu) | 错义突变 | 罕见 | 降低葡萄糖激酶活性，导致MODY2 |
| c.1256G>A (p.Arg419His) | 错义突变 | 罕见 | 降低葡萄糖激酶活性，导致MODY2 |
| c.130G>A (p.Val44Met) | 错义突变 | 罕见 | 激活突变，导致先天性高胰岛素血症 |
| c.295G>A (p.Gly99Ser) | 错义突变 | 罕见 | 激活突变，导致先天性高胰岛素血症 |
| c.680C>T (p.Pro227Leu) | 错义突变 | 罕见 | 降低葡萄糖激酶活性，导致MODY2 |
突变功能分类
Loss of Function（功能缺失，LOF）
失活突变（Loss of Function）：导致葡萄糖激酶活性降低或缺失，引起MODY2或永久性新生儿糖尿病。
Gain of Function（功能获得，GOF）
功能获得突变（Gain of Function）：导致葡萄糖激酶活性增强，引起先天性高胰岛素血症。
Dominant Negative（显性负效应，DN）
显性负性突变（Dominant Negative）：目前暂无明确证据表明GCK存在显性负性突变。
查看完整突变数据：
基因本体论 (Gene Ontology)
| • GO:0004340 glucokinase activity | • GO:0005524 ATP binding |
| • GO:0005975 carbohydrate metabolic process | • GO:0006006 glucose metabolic process |
| • GO:0006090 pyruvate metabolic process | • GO:0006091 generation of precursor metabolites and energy |
| • GO:0006094 gluconeogenesis | • GO:0006096 glycolytic process |
| • GO:0006110 regulation of glycolytic process | • GO:0009743 response to carbohydrate |
| • GO:0010906 regulation of glucose metabolic process | • GO:0032868 response to insulin |
| • GO:0042593 glucose homeostasis | • GO:0046872 metal ion binding |
| • GO:0050796 regulation of insulin secretion |
相关通路
• Glycolysis (WP534)
• Glucose metabolism (WP232)
• Type II diabetes mellitus (WP1433)
• Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) (WP3490)
蛋白质功能简介
葡萄糖激酶（Glucokinase）由GCK基因编码，属于己糖激酶家族，分子量约52 kDa。该酶催化葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖，是糖酵解途径的限速酶。在胰腺β细胞中，葡萄糖激酶作为葡萄糖传感器，通过调节ATP/ADP比例影响胰岛素分泌；在肝脏中，它参与糖原合成和糖异生。葡萄糖激酶对葡萄糖具有高Km值（约8 mM），使其在生理葡萄糖浓度范围内活性变化显著。其活性受多种因素调控，包括与调节蛋白（如GKRP）的相互作用、转录调控和翻译后修饰。GCK基因突变可导致多种疾病，包括MODY2、先天性高胰岛素血症和永久性新生儿糖尿病。
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