IDH2基因｜基因功能、疾病关联、突变与基因编辑研究
IDH2基因编码异柠檬酸脱氢酶2，其突变在多种肿瘤中发挥关键作用，是癌症研究的重要靶点。
基因信息卡
| 基因符号 | IDH2 |
|---|---|
| 基因全名 | Isocitrate Dehydrogenase (NADP(+)) 2 |
| 基因类型 | protein-coding |
| 染色体位置 | 15q26.1 |
| NCBI Gene ID | 3418 ncbi.nlm.nih.gov/gene/3418 |
| Ensembl ID | ENSG00000182054 |
| UniProt ID | P48735 |
| OMIM ID | 147650 |
| HGNC ID | 5383 |
| 基因别名 | IDHM; IDH; mNADP-IDH; isocitrate dehydrogenase 2 (NADP+), mitochondrial |
基因功能与研究简介
IDH2基因编码线粒体NADP依赖性异柠檬酸脱氢酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG），同时将NADP+还原为NADPH。该酶在细胞代谢、氧化还原平衡和表观遗传调控中发挥重要作用。IDH2突变（尤其是R140和R172位点）可导致酶功能获得性改变，产生致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），抑制α-KG依赖性双加氧酶，从而影响DNA和组蛋白甲基化，促进肿瘤发生。
疾病关联
| 疾病类别 | 疾病生理机制 | 基因组证据 |
|---|---|---|
| 急性髓系白血病（AML） | IDH2突变（R140Q、R172K等）导致2-HG积累，抑制TET2等α-KG依赖性酶，引起DNA高甲基化和细胞分化阻滞，促进白血病发生。 | 已明确致病 |
| 胶质瘤 | IDH2突变（R172位点）在低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中常见，导致2-HG产生，影响细胞分化，与预后相关。 | 已明确致病 |
| 软骨肉瘤 | IDH2突变（R172S等）在软骨肉瘤中频繁出现，通过2-HG影响表观遗传，促进肿瘤进展。 | 已明确致病 |
| 胆管癌 | IDH2突变（R172位点）在肝内胆管癌中发生，与肿瘤发生和不良预后相关。 | 已明确致病 |
| D-2-羟基戊二酸尿症 | IDH2功能缺失突变导致α-KG生成减少，影响代谢，但该病罕见，与肿瘤突变不同。 | 已明确致病 |
表达谱
组织表达
| 组织 | nTPM | 级别 |
|---|---|---|
| 肝脏 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| 肾脏 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| 心脏 | 暂无可靠数据 | 中等表达 |
| 骨骼肌 | 暂无可靠数据 | 中等表达 |
| 脑 | 暂无可靠数据 | 中等表达 |
细胞系表达
| 细胞系 | nTPM | 笔记 |
|---|---|---|
| HL-60 | 暂无可靠数据 | 白血病细胞系 |
| K562 | 暂无可靠数据 | 白血病细胞系 |
| U87 | 暂无可靠数据 | 胶质母细胞瘤细胞系 |
| HepG2 | 暂无可靠数据 | 肝癌细胞系 |
数据来源：Human Protein Atlas（proteinatlas.org）
突变与遗传变异
Hotspot Mutations
| 变体 | 类型 | 频率 | 功能描述 |
|---|---|---|---|
| R140Q | 点突变 | AML中约10-15% | 功能获得性突变，产生2-HG，抑制α-KG依赖性酶 |
| R172K | 点突变 | 胶质瘤、AML中常见 | 功能获得性突变，产生2-HG，影响表观遗传 |
| R172S | 点突变 | 软骨肉瘤中常见 | 功能获得性突变，产生2-HG |
| R172G | 点突变 | 胆管癌中报道 | 功能获得性突变，产生2-HG |
突变功能分类
Loss of Function（功能缺失，LOF）
IDH2功能缺失突变（如某些遗传性代谢病）导致α-KG生成减少，影响线粒体代谢，但较少见。
Gain of Function（功能获得，GOF）
IDH2热点突变（R140、R172）获得新功能，将α-KG转化为2-HG，致癌。
Dominant Negative（显性负效应，DN）
暂无明确证据表明IDH2突变具有显性负效应。
查看完整突变数据：
基因本体论 (Gene Ontology)
| • GO:0004450 isocitrate dehydrogenase (NADP+) activity | • GO:0005739 mitochondrion |
| • GO:0006102 isocitrate metabolic process | • GO:0006739 NADP metabolic process |
| • GO:0055114 oxidation-reduction process |
相关通路
• Citrate cycle (TCA cycle) - Homo sapiens (human) (hsa00020)
• 2-Oxocarboxylic acid metabolism (hsa01210)
• Metabolic pathways (hsa01100)
蛋白质功能简介
IDH2蛋白是线粒体基质中的NADP依赖性异柠檬酸脱氢酶，由452个氨基酸组成，以同源二聚体形式存在。该酶催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-KG，同时产生NADPH，参与细胞抗氧化防御和脂质合成。IDH2突变（如R140Q、R172K）导致酶构象改变，获得将α-KG还原为2-HG的新活性，2-HG竞争性抑制α-KG依赖性双加氧酶，包括TET2和组蛋白去甲基化酶，导致DNA和组蛋白高甲基化，阻断细胞分化，促进肿瘤发生。
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