KEAP1基因｜基因功能、疾病关联、突变与基因编辑研究
KEAP1是调控氧化应激和细胞保护的关键因子，其突变与多种癌症及疾病密切相关。
基因信息卡
| 基因符号 | KEAP1 |
|---|---|
| 基因全名 | Kelch-like ECH-associated protein 1 |
| 基因类型 | protein-coding |
| 染色体位置 | 19p13.2 |
| NCBI Gene ID | 9817 ncbi.nlm.nih.gov/gene/9817 |
| Ensembl ID | ENSG00000079999 |
| UniProt ID | Q14145 |
| OMIM ID | 606016 |
| HGNC ID | 6340 |
| 基因别名 | INRF2, KIAA0132, KLHL19 |
基因功能与研究简介
KEAP1基因编码Kelch样ECH相关蛋白1，是细胞氧化应激反应的关键调控因子。KEAP1作为Cullin 3（CUL3）泛素连接酶复合物的底物适配器，介导转录因子NRF2（NFE2L2）的泛素化和降解。在正常条件下，KEAP1促进NRF2的蛋白酶体降解，维持低水平NRF2活性；当细胞受到氧化应激或亲电试剂刺激时，KEAP1的活性半胱氨酸残基被修饰，导致NRF2稳定并转位至细胞核，激活抗氧化反应元件（ARE）调控的基因表达。KEAP1的突变或功能异常与多种疾病相关，尤其是癌症和慢性炎症性疾病。
疾病关联
| 疾病类别 | 疾病生理机制 | 基因组证据 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | KEAP1功能缺失突变导致NRF2持续激活，促进肿瘤细胞增殖和耐药性 | 已明确致病 |
| 肝细胞癌 | KEAP1突变或表达下调导致NRF2通路异常激活，与肿瘤发生相关 | 较强研究证据 |
| 胆囊癌 | KEAP1突变导致NRF2激活，与肿瘤进展相关 | 较强研究证据 |
| 慢性阻塞性肺疾病 | KEAP1功能异常影响抗氧化防御，与肺组织损伤相关 | 潜在关联 |
| 糖尿病肾病 | KEAP1/NRF2通路失调参与氧化应激损伤，与疾病进展相关 | 潜在关联 |
表达谱
组织表达
| 组织 | nTPM | 级别 |
|---|---|---|
| 肺 | 暂无可靠数据 | 暂无可靠数据 |
| 肝 | 暂无可靠数据 | 暂无可靠数据 |
| 肾 | 暂无可靠数据 | 暂无可靠数据 |
| 脑 | 暂无可靠数据 | 暂无可靠数据 |
细胞系表达
| 细胞系 | nTPM | 笔记 |
|---|---|---|
| A549 | 暂无可靠数据 | 肺癌细胞系 |
| HepG2 | 暂无可靠数据 | 肝癌细胞系 |
| HEK293 | 暂无可靠数据 | 胚胎肾细胞系 |
数据来源：Human Protein Atlas（proteinatlas.org）
突变与遗传变异
Hotspot Mutations
| 变体 | 类型 | 频率 | 功能描述 |
|---|---|---|---|
| c.1556A>G (p.Tyr519Cys) | 错义突变 | 罕见 | 可能影响蛋白结构，导致功能改变 |
| c.1603C>T (p.Arg535Trp) | 错义突变 | 罕见 | 可能影响蛋白结构，导致功能改变 |
| c.1660C>T (p.Arg554Ter) | 无义突变 | 罕见 | 导致截短蛋白，功能缺失 |
| c.1673G>A (p.Arg558His) | 错义突变 | 罕见 | 可能影响蛋白结构，导致功能改变 |
突变功能分类
Loss of Function（功能缺失，LOF）
功能缺失突变：导致KEAP1蛋白功能丧失，无法正常降解NRF2，导致NRF2持续激活，促进细胞增殖和耐药性。
Gain of Function（功能获得，GOF）
功能获得突变：目前尚无明确证据表明KEAP1存在功能获得突变。
Dominant Negative（显性负效应，DN）
显性负性突变：部分突变可能干扰KEAP1与CUL3或NRF2的相互作用，从而抑制正常KEAP1的功能，但具体机制尚需进一步研究。
查看完整突变数据：
基因本体论 (Gene Ontology)
| • GO:0005515 protein binding | • GO:0005829 cytosol |
| • GO:0005634 nucleus | • GO:0006511 ubiquitin-dependent protein catabolic process |
| • GO:0006979 response to oxidative stress | • GO:0031625 ubiquitin protein ligase binding |
相关通路
• hsa04657: IL-17 signaling pathway
• hsa05200: Pathways in cancer
• hsa05202: Transcriptional misregulation in cancer
• hsa05223: Non-small cell lung cancer
• hsa05225: Hepatocellular carcinoma
蛋白质功能简介
KEAP1蛋白由624个氨基酸组成，包含BTB/POZ结构域、IVR区、Kelch重复序列和CTR区。BTB结构域介导与CUL3的结合，IVR区富含半胱氨酸残基，是氧化应激传感器的关键区域，Kelch重复序列负责与NRF2的ETGE和DLG基序结合。KEAP1通过形成同源二聚体，将NRF2锚定在细胞质中，促进其泛素化降解。在氧化应激条件下，KEAP1的半胱氨酸残基被修饰，导致构象改变，释放NRF2进入细胞核，激活抗氧化基因表达。
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