KLHL3基因｜基因功能、疾病关联、突变与基因编辑研究

KLHL3基因编码Kelch样蛋白3，是Cullin3-RING E3泛素连接酶复合物的底物接头，通过调控WNK激酶降解参与血压调节，其突变导致家族性高钾性高血压（FHHt）。

基因信息卡

基因符号 KLHL3
基因全名 kelch like family member 3
基因类型 protein coding
染色体位置 5q31.2
NCBI Gene ID 26249 ncbi.nlm.nih.gov/gene/26249
Ensembl ID ENSG00000103091
UniProt ID Q9UH77
OMIM ID 605775
HGNC ID 6355
基因别名 KIAA1387

基因功能与研究简介

KLHL3基因编码Kelch样蛋白3，属于Kelch样家族成员，含有BTB/POZ结构域和Kelch重复序列。KLHL3作为Cullin3-RING E3泛素连接酶复合物的底物接头，介导WNK激酶（WNK1、WNK4）的泛素化降解，从而调控肾脏钠氯协同转运体（NCC）的磷酸化状态，参与血压调节。KLHL3突变导致家族性高钾性高血压（FHHt），表现为高血钾、高血压和代谢性酸中毒。

疾病关联

疾病类别 疾病生理机制 基因组证据
家族性高钾性高血压（FHHt） KLHL3突变导致WNK激酶降解受阻，NCC活性增强，钠重吸收增加，血压升高 已明确致病（OMIM）
高血压 KLHL3基因多态性与血压调节相关，但具体机制尚需研究 潜在关联（GWAS）

表达谱

组织表达
组织 nTPM 级别
肾脏 暂无可靠数据 高表达（UniProt）
睾丸 暂无可靠数据 中等表达（UniProt）
胎盘 暂无可靠数据 中等表达（UniProt）
细胞系表达
细胞系 nTPM 笔记
HEK293 暂无可靠数据 常用于功能研究
HeLa 暂无可靠数据 表达水平未知
数据来源：Human Protein Atlas（proteinatlas.org）

突变与遗传变异

Hotspot Mutations
变体 类型 频率 功能描述
c.1582C>T (p.Arg528Cys) 错义突变 罕见 可能影响蛋白折叠或底物结合，导致功能丧失（Loss of Function）
c.1444C>T (p.Arg482Trp) 错义突变 罕见 可能影响蛋白稳定性，导致功能丧失（Loss of Function）
c.499G>A (p.Glu167Lys) 错义突变 罕见 可能影响BTB结构域，导致功能丧失（Loss of Function）
突变功能分类

Loss of Function（功能缺失，LOF）

大多数KLHL3突变导致功能丧失，即突变蛋白无法正常介导WNK激酶的泛素化降解，导致WNK激酶积累，NCC过度激活，引起高血压。

Gain of Function（功能获得，GOF）

暂无明确证据表明KLHL3存在功能获得性突变。

Dominant Negative（显性负效应，DN）

部分突变可能具有显性负效应，即突变蛋白干扰正常蛋白的功能，但具体机制尚需进一步研究。
查看完整突变数据：
ClinVar：https://www.clinvar.com/gene/26249
COSMIC：https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=KLHL3

基因本体论 (Gene Ontology)

• GO:0005515 protein binding • GO:0004842 ubiquitin-protein transferase activity
• GO:0006511 ubiquitin-dependent protein catabolic process • GO:0005737 cytoplasm
• GO:0005829 cytosol

相关通路

• Reactome: Regulation of ENaC and NCC activity (R-HSA-2672351)
• KEGG: Aldosterone-regulated sodium reabsorption (hsa04960)

蛋白质功能简介

KLHL3蛋白由587个氨基酸组成，包含BTB/POZ结构域、BACK结构域和6个Kelch重复序列。BTB结构域介导与Cullin3的相互作用，Kelch重复序列负责底物识别。KLHL3作为Cullin3-RING E3连接酶的底物接头，特异性识别并泛素化WNK1和WNK4，促进其降解。通过调控WNK激酶的水平，KLHL3影响下游SPS/OSR1激酶和NCC的磷酸化，从而调节肾脏钠离子重吸收和血压。

相关服务

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报告基因细胞系
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Displaying Records 1 To 15 Of 36 Records

参考数据库

NCBI Gene https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/26249
OMIM https://www.omim.org/entry/605775
HGNC https://www.genenames.org/data/gene-symbol-report/#!/hgnc_id/HGNC:6355
Ensembl https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Summary?db=core;g=ENSG00000103091
UniProt https://www.uniprot.org/uniprot/Q9UH77
ClinVar https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=KLHL3
COSMIC https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=KLHL3
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