PSEN1基因｜基因功能、疾病关联、突变与基因编辑研究
PSEN1基因编码早老素1，是γ-分泌酶复合物的催化亚基，参与Notch信号通路和淀粉样前体蛋白的加工，其突变是早发性家族性阿尔茨海默病的主要遗传原因。
基因信息卡
| 基因符号 | PSEN1 |
|---|---|
| 基因全名 | presenilin 1 |
| 基因类型 | protein coding |
| 染色体位置 | 14q24.2 |
| NCBI Gene ID | 5663 ncbi.nlm.nih.gov/gene/5663 |
| Ensembl ID | ENSG00000080815 |
| UniProt ID | P49768 |
| OMIM ID | 104311 |
| HGNC ID | 9508 |
| 基因别名 | AD3, PS-1, S182, PSEN1 |
基因功能与研究简介
PSEN1基因编码早老素1（presenilin 1），是γ-分泌酶复合物的催化亚基。该复合物参与多种跨膜蛋白的切割，包括淀粉样前体蛋白（APP）和Notch受体。PSEN1突变是早发性家族性阿尔茨海默病（EOFAD）的主要遗传原因，导致Aβ42/Aβ40比例升高，促进淀粉样斑块形成。此外，PSEN1还参与Notch信号通路，影响细胞分化与发育。
疾病关联
| 疾病类别 | 疾病生理机制 | 基因组证据 |
|---|---|---|
| 早发性家族性阿尔茨海默病 | PSEN1突变导致γ-分泌酶活性改变，增加Aβ42产生，促进淀粉样斑块形成，引起神经退行性变。 | 已明确致病 |
| 阿尔茨海默病（散发性） | PSEN1基因多态性可能影响疾病风险，但证据尚不充分。 | 潜在关联 |
| 皮克病 | 部分PSEN1突变与皮克病相关，但证据有限。 | 具有较强研究证据 |
| 家族性致死性失眠症 | 某些PSEN1突变与家族性致死性失眠症相关，但罕见。 | 具有较强研究证据 |
表达谱
组织表达
| 组织 | nTPM | 级别 |
|---|---|---|
| 脑 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| 肺 | 暂无可靠数据 | 中等表达 |
| 肾 | 暂无可靠数据 | 中等表达 |
| 肝 | 暂无可靠数据 | 低表达 |
细胞系表达
| 细胞系 | nTPM | 笔记 |
|---|---|---|
| SH-SY5Y | 暂无可靠数据 | 神经母细胞瘤细胞系 |
| HEK293 | 暂无可靠数据 | 人胚肾细胞系 |
| HeLa | 暂无可靠数据 | 宫颈癌细胞系 |
数据来源：Human Protein Atlas（proteinatlas.org）
突变与遗传变异
Hotspot Mutations
| 变体 | 类型 | 频率 | 功能描述 |
|---|---|---|---|
| p.Met146Leu | 错义突变 | 常见 | 功能获得性突变，增加Aβ42/Aβ40比例 |
| p.Ala246Glu | 错义突变 | 罕见 | 功能获得性突变，增加Aβ42产生 |
| p.Leu286Val | 错义突变 | 罕见 | 功能获得性突变，增加Aβ42产生 |
| p.Glu280Ala | 错义突变 | 罕见 | 功能获得性突变，增加Aβ42产生 |
| p.Pro264Leu | 错义突变 | 罕见 | 功能获得性突变，增加Aβ42产生 |
突变功能分类
Loss of Function（功能缺失，LOF）
部分PSEN1突变导致γ-分泌酶活性降低，可能影响Notch信号通路，但主要致病机制为功能获得性。
Gain of Function（功能获得，GOF）
大多数致病性PSEN1突变导致γ-分泌酶对APP的切割异常，增加Aβ42的产生，属于功能获得性突变。
Dominant Negative（显性负效应，DN）
某些PSEN1突变可能干扰γ-分泌酶复合物的组装，产生显性负效应，但证据有限。
查看完整突变数据：
基因本体论 (Gene Ontology)
| • GO:0004175 (endopeptidase activity) | • GO:0005783 (endoplasmic reticulum) |
| • GO:0005794 (Golgi apparatus) | • GO:0005886 (plasma membrane) |
| • GO:0007219 (Notch signaling pathway) | • GO:0008233 (peptidase activity) |
| • GO:0016020 (membrane) | • GO:0032991 (protein-containing complex) |
| • GO:0042987 (amyloid precursor protein catabolic process) |
相关通路
• Alzheimer's disease (KEGG: hsa05010)
• Notch signaling pathway (KEGG: hsa04330)
• Presenilin pathway (Reactome: R-HSA-977225)
蛋白质功能简介
早老素1（PSEN1）是γ-分泌酶复合物的催化亚基，包含9个跨膜结构域。该复合物切割多种I型跨膜蛋白，包括APP和Notch。PSEN1突变导致APP切割异常，增加Aβ42的产生，促进淀粉样斑块形成，是早发性家族性阿尔茨海默病的主要病因。此外，PSEN1还参与Notch信号通路，影响细胞命运决定和神经发育。
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