TNFRSF11A基因｜RANK受体功能、骨代谢疾病、突变与药物靶点研究
TNFRSF11A编码RANK蛋白，是RANKL的关键受体，在骨代谢、免疫调节及肿瘤发生中发挥核心作用。
基因信息卡
| 基因符号 | TNFRSF11A |
|---|---|
| 基因全名 | TNF receptor superfamily member 11a |
| 基因类型 | protein-coding |
| 染色体位置 | 18q21.33 |
| NCBI Gene ID | 8792 ncbi.nlm.nih.gov/gene/8792 |
| Ensembl ID | ENSG00000141655 |
| UniProt ID | Q9Y6Q6 |
| OMIM ID | 603499 |
| HGNC ID | 11908 |
| 基因别名 | RANK, CD265, FEO, LOH18CR1, ODAR, OPTB7, PDB2, RANK receptor |
基因功能与研究简介
TNFRSF11A（TNF receptor superfamily member 11a）编码RANK（Receptor Activator of Nuclear Factor-κB）蛋白，是肿瘤坏死因子受体超家族成员。RANK是RANKL（TNFSF11）的受体，主要表达于破骨细胞前体、成熟破骨细胞、树突状细胞及多种肿瘤细胞。RANKL与RANK结合后，通过激活NF-κB、MAPK等信号通路，促进破骨细胞分化、活化及存活，是骨重塑的关键调控因子。此外，RANK信号还参与免疫调节、淋巴结发育及乳腺发育。TNFRSF11A基因突变可导致多种遗传性骨病，如家族性膨胀性骨溶解（FEO）、Paget病（PDB2）等。近年来，RANK/RANKL通路已成为骨质疏松、骨转移瘤等疾病的重要治疗靶点。
疾病关联
| 疾病类别 | 疾病生理机制 | 基因组证据 |
|---|---|---|
| 家族性膨胀性骨溶解（Familial expansile osteolysis, FEO） | TNFRSF11A基因激活突变（如插入突变）导致RANK信号过度激活，破骨细胞活性增强，引起骨溶解。 | 已明确致病（OMIM 603499） |
| Paget病（Paget disease of bone, PDB2） | TNFRSF11A基因突变（如错义突变）与Paget病相关，导致破骨细胞功能异常。 | 已明确致病（OMIM 602080） |
| 骨质疏松（Osteoporosis） | TNFRSF11A基因多态性可能影响骨密度，增加骨质疏松风险。 | 具有较强研究证据（ClinVar） |
| 骨转移瘤（Bone metastasis） | RANK/RANKL通路在肿瘤骨转移中起关键作用，TNFRSF11A表达与肿瘤骨转移相关。 | 癌症相关（研究证据） |
| 类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis） | RANK/RANKL通路参与关节破坏，TNFRSF11A表达与炎症性骨侵蚀相关。 | 潜在关联（研究证据） |
表达谱
组织表达
| 组织 | nTPM | 级别 |
|---|---|---|
| 骨髓 | 暂无可靠数据 | 高表达于破骨细胞前体 |
| 外周血 | 暂无可靠数据 | 单核细胞表达 |
| 淋巴结 | 暂无可靠数据 | 树突状细胞表达 |
| 乳腺 | 暂无可靠数据 | 乳腺上皮细胞表达 |
| 肺 | 暂无可靠数据 | 低表达 |
细胞系表达
| 细胞系 | nTPM | 笔记 |
|---|---|---|
| 破骨细胞 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| 树突状细胞 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| 单核细胞 | 暂无可靠数据 | 中等表达 |
| 乳腺癌细胞系（如MCF-7） | 暂无可靠数据 | 表达 |
| 前列腺癌细胞系（如PC-3） | 暂无可靠数据 | 表达 |
数据来源：Human Protein Atlas（proteinatlas.org）
突变与遗传变异
Hotspot Mutations
| 变体 | 类型 | 频率 | 功能描述 |
|---|---|---|---|
| c.84dupA (p.Asp29Argfs*5) | 插入突变 | 罕见 | Loss of Function（功能缺失） |
| c.525C>T (p.Arg175Trp) | 错义突变 | 罕见 | Gain of Function（功能获得） |
| c.575C>T (p.Pro192Leu) | 错义突变 | 罕见 | Gain of Function（功能获得） |
| c.676T>C (p.Ser226Pro) | 错义突变 | 罕见 | Gain of Function（功能获得） |
| c.725G>A (p.Arg242His) | 错义突变 | 罕见 | Gain of Function（功能获得） |
突变功能分类
Loss of Function（功能缺失，LOF）
Loss of Function（功能缺失）：导致RANK蛋白表达减少或功能丧失，可能影响破骨细胞分化，但相关疾病报道较少。
Gain of Function（功能获得，GOF）
Gain of Function（功能获得）：导致RANK信号过度激活，增强破骨细胞活性，与FEO和Paget病相关。
Dominant Negative（显性负效应，DN）
Dominant Negative（显性负性）：目前暂无明确证据表明TNFRSF11A突变具有显性负性效应。
查看完整突变数据：
基因本体论 (Gene Ontology)
| • GO:0005031 (tumor necrosis factor-activated receptor activity) | • GO:0004872 (receptor activity) |
| • GO:0007165 (signal transduction) | • GO:0043123 (positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling) |
| • GO:0030316 (osteoclast differentiation) | • GO:0006955 (immune response) |
相关通路
• RANKL/RANK signaling pathway (KEGG: hsa04380)
• Osteoclast differentiation (KEGG: hsa04380)
• NF-kappa B signaling pathway (KEGG: hsa04064)
• MAPK signaling pathway (KEGG: hsa04010)
蛋白质功能简介
TNFRSF11A编码的RANK蛋白是I型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族。RANK由616个氨基酸组成，胞外区富含半胱氨酸，胞内区含有多个TRAF结合位点。RANK与RANKL结合后，招募TRAF2/5/6等接头蛋白，激活NF-κB、MAPK（JNK、p38、ERK）等信号通路，促进破骨细胞分化、活化及存活。RANK还参与树突状细胞的存活和免疫调节。RANK蛋白在多种肿瘤细胞中高表达，与肿瘤骨转移密切相关。
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