TREM2基因｜基因功能、疾病关联、突变与基因编辑研究
TREM2是髓系细胞表面受体，在阿尔茨海默病和多种神经退行性疾病中发挥关键作用。
基因信息卡
| 基因符号 | TREM2 |
|---|---|
| 基因全名 | Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 |
| 基因类型 | protein-coding |
| 染色体位置 | 6p21.1 |
| NCBI Gene ID | 54209 ncbi.nlm.nih.gov/gene/54209 |
| Ensembl ID | ENSG00000095970 |
| UniProt ID | Q9NZC2 |
| OMIM ID | 605086 |
| HGNC ID | 17761 |
| 基因别名 | TREM-2; Trem2a; Trem2b; Trem2c |
基因功能与研究简介
TREM2（Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2）是一种I型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，主要表达于髓系细胞（如小胶质细胞、巨噬细胞、树突状细胞）和破骨细胞。TREM2与TYROBP（DAP12）结合，通过ITAM基序传递信号，调节细胞存活、增殖、吞噬和炎症反应。在神经系统中，TREM2参与小胶质细胞对β-淀粉样蛋白的清除和神经炎症调节。TREM2基因突变与多种神经退行性疾病相关，包括阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病、额颞叶痴呆等。
疾病关联
| 疾病类别 | 疾病生理机制 | 基因组证据 |
|---|---|---|
| 阿尔茨海默病 | TREM2的R47H等罕见变异增加阿尔茨海默病风险，可能通过影响小胶质细胞功能，导致Aβ清除障碍和神经炎症 | 已明确致病 |
| Nasu-Hakola病 | TREM2纯合或复合杂合功能缺失突变导致该病，表现为骨囊肿和早发性痴呆 | 已明确致病 |
| 额颞叶痴呆 | TREM2突变与部分额颞叶痴呆病例相关，但证据尚不充分 | 具有较强研究证据 |
| 帕金森病 | TREM2变异可能增加帕金森病风险，但证据有限 | 潜在关联 |
| 肌萎缩侧索硬化 | TREM2变异与ALS风险关联存在争议 | 潜在关联 |
表达谱
组织表达
| 组织 | nTPM | 级别 |
|---|---|---|
| 脑 | 暂无可靠数据 | 小胶质细胞高表达 |
| 血液 | 暂无可靠数据 | 单核细胞和巨噬细胞表达 |
| 肺 | 暂无可靠数据 | 肺泡巨噬细胞表达 |
| 肝 | 暂无可靠数据 | 库普弗细胞表达 |
| 脾 | 暂无可靠数据 | 巨噬细胞表达 |
细胞系表达
| 细胞系 | nTPM | 笔记 |
|---|---|---|
| 小胶质细胞 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| 巨噬细胞 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
| 树突状细胞 | 暂无可靠数据 | 中等表达 |
| 破骨细胞 | 暂无可靠数据 | 高表达 |
数据来源：Human Protein Atlas（proteinatlas.org）
突变与遗传变异
Hotspot Mutations
| 变体 | 类型 | 频率 | 功能描述 |
|---|---|---|---|
| R47H | 错义突变 | 0.3% | 可能为功能缺失或显性负性效应，增加AD风险 |
| R62H | 错义突变 | 1.5% | 可能为功能缺失，增加AD风险 |
| D87N | 错义突变 | 0.1% | 可能为功能缺失，与AD相关 |
| Q33X | 无义突变 | 罕见 | 功能缺失，导致Nasu-Hakola病 |
| Y38C | 错义突变 | 罕见 | 功能缺失，导致Nasu-Hakola病 |
| T66M | 错义突变 | 罕见 | 功能缺失，导致Nasu-Hakola病 |
| W78X | 无义突变 | 罕见 | 功能缺失，导致Nasu-Hakola病 |
突变功能分类
Loss of Function（功能缺失，LOF）
功能缺失突变导致TREM2蛋白表达减少或功能受损，影响小胶质细胞吞噬和炎症调节，与Nasu-Hakola病和阿尔茨海默病风险增加相关。
Gain of Function（功能获得，GOF）
目前尚无明确证据表明TREM2存在功能获得性突变。
Dominant Negative（显性负效应，DN）
部分错义突变（如R47H）可能通过显性负性效应干扰野生型TREM2功能，但证据尚不充分。
查看完整突变数据：
基因本体论 (Gene Ontology)
| • GO:0004872 (receptor activity) | • GO:0005886 (plasma membrane) |
| • GO:0006910 (phagocytosis | • engulfment) |
| • GO:0006954 (inflammatory response) | • GO:0030154 (cell differentiation) |
| • GO:0045087 (innate immune response) |
相关通路
• KEGG: hsa04620 (Toll-like receptor signaling pathway)
• KEGG: hsa04621 (NOD-like receptor signaling pathway)
• KEGG: hsa04630 (JAK-STAT signaling pathway)
• KEGG: hsa04650 (NK cell mediated cytotoxicity)
• KEGG: hsa04666 (Fc gamma R-mediated phagocytosis)
• KEGG: hsa04672 (B cell receptor signaling pathway)
• KEGG: hsa04670 (Leukocyte transendothelial migration)
• KEGG: hsa04610 (Complement and coagulation cascades)
• KEGG: hsa04611 (Platelet activation)
• KEGG: hsa04614 (Renin-angiotensin system)
• KEGG: hsa04620 (Toll-like receptor signaling pathway)
• KEGG: hsa04621 (NOD-like receptor signaling pathway)
• KEGG: hsa04630 (JAK-STAT signaling pathway)
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• KEGG: hsa04666 (Fc gamma R-mediated phagocytosis)
• KEGG: hsa04672 (B cell receptor signaling pathway)
• KEGG: hsa04670 (Leukocyte transendothelial migration)
• KEGG: hsa04610 (Complement and coagulation cascades)
• KEGG: hsa04611 (Platelet activation)
• KEGG: hsa04614 (Renin-angiotensin system)
蛋白质功能简介
TREM2蛋白是一种I型跨膜糖蛋白，由230个氨基酸组成，包括信号肽、胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜区和胞内尾部。胞外结构域负责配体结合，跨膜区含有带正电荷的赖氨酸残基，与TYROBP（DAP12）的跨膜天冬氨酸残基相互作用，形成受体复合物。配体结合后，TYROBP的ITAM基序被磷酸化，激活Syk激酶，进而触发下游信号通路，如PI3K/Akt、MAPK和NF-κB，调节细胞存活、增殖、吞噬和炎症因子释放。TREM2在神经系统中主要表达于小胶质细胞，参与清除凋亡神经元和Aβ斑块，调节神经炎症。
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