高分Nature!艾迪基因点突变细胞助力客户揭秘肝癌全基因组变异及演化特征
龙年开年大吉!恭贺艾迪客户陈老师(海军军医大学王红阳院士课题组)在国际知名期刊《Nature》发表题为“Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas”高分文章,IF:64.8,内容的研究涉及使用艾迪基因细胞服务--利用Prime editing先导编辑技术构建的PPP1R12B, KCNJ12, FGA位点突变hepg2细胞。
中国是肝癌大国,每年新发病例数和死亡病例数均占全球相当大的比例。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)在中国的发病率持续上升,这主要与乙型肝炎病毒(HBV)感染的高流行率有关。据统计,中国约有80%的肝癌患者可归因于HBV感染。尽管有多种治疗手段可供选择,但HCC的预后仍然较差,此外,早期诊断率的不足也限制了治疗效果的提升。尽管肝脏螺旋CT多期增强扫描等技术的开展应用已经提高了肝癌的诊断率,但由于肿瘤发生发展的异质性,一些肝癌的影像学特点仍然难以准确判断。
本研究对494例来自中国不同地区的肝细胞癌患者肿瘤组织进行了高深度的全基因组测序,深入分析了编码区和非编码区的驱动基因、突变印记、拷贝数变异、聚集式变异事件、染色体外环状以及突变演进规律等特征,揭示了以HBV相关肝细胞癌为主的全基因组变异景观,为深入理解中国人群肝细胞癌的演进机理提供了重要线索。
研究发现,CLCA-HCC队列相较于PCAWG-HCC队列,表现出更高的HBV感染率、更高的Edmondson-Steiner III-IV级分期以及更低的HCV感染率、吸烟史和饮酒史占比。这些流行病学和临床病理特征的明显差异,反映了CLCA-HCC队列的独特性,为后续的深入分析提供了重要的背景信息。
在基因层面,研究团队鉴定了大量新的肝癌潜在驱动事件,包括编码驱动事件和非编码驱动事件。令人惊讶的是,这些新发现的事件中,仅有少数被先前的研究报道过,这突显了当前对肝癌非编码区研究的局限性。进一步的分析显示,这些非编码驱动事件并非仅发生在肝癌的早期阶段,而是广泛参与了肝癌的亚克隆演化过程。
此外,研究团队还首次鉴定了5种新的突变印记,这些印记与已知的突变印记相比,具有独特的特征和潜在的致病因素。其中,ID_H8与黄曲霉毒素暴露相关,而DBS_H2和ID_H3则与马兜铃酸暴露相关。这些新突变印记的发现,不仅丰富了我们对肝癌突变机制的理解,还为未来的预防和干预提供了新的视角。
在基因组变异事件方面,研究团队详细描绘了CLCA队列中不同类型的基因组变异事件,包括拷贝数变异、结构变异、HBV整合、ecDNA和三种类型的聚集式变异事件。其中,ecDNA的高比例和独特的癌基因谱引起了研究者的关注。他们发现HBV可以与宿主基因组形成ecDNA,并通过这种整合形式提高临近驱动基因的拷贝数和表达水平。这一发现为HBV相关肝癌的发病机制提供了新的解释。
最后,研究者通过3个新鉴定的驱动事件PPP1R12B, KCNJ12, FGA prime editing定点突变(艾迪基因提供)以及细胞系敲降/敲除实验,验证了新鉴定的潜在驱动事件的有效性。这些实验结果表明,这些潜在驱动事件的突变确实可以影响基因表达水平和肝癌细胞的恶性表型。其中,潜在驱动基因FGA通过负向调控TYK2-STAT3-IL6信号通路影响多种肝癌细胞的恶性表型,这一发现为肝癌的治疗提供了新的潜在靶点。
专注基因编辑十几载!艾迪基因升级prime editing系统,优化研发Bingo™点突变先导编辑平台,可提供精准、高效的基因定点突变细胞定制服务。
关于艾迪基因
广州艾迪基因科技有限责任公司成立于2017年,以CRISPR/Cas技术为基础,开展底层技术研发,已向全球多个国家科研院所和医药企业提供CRO服务(CRISPR文库筛选、基因点突变、基因敲除、基因过表达和基因敲入等);
技术团队通过自主开发获得了性能更佳的Cas12和Cas13基因编辑酶和特有的crRNA设计逻辑,由此建立了FASST检测技术,可为IVD企业提供CRO服务和CRISPR检测原料。
未来,艾迪基因将搭建最大最全的基因编辑服务平台,开展基因编辑相关的全链条服务,以基因编辑产业“送水人”的角色,促进CRISPR/Cas技术更好的应用,推动基因编辑革命。
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