急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是一类起源于髓系造血细胞的恶性血液疾病。
近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，针对白血病相关抗原的治疗策略不断推进。其中，CD33（Cluster of Differentiation 33）作为AML细胞表面高表达的重要靶点，长期以来被认为具有重要治疗价值。
然而，由于CD33不仅表达于AML细胞，也存在于部分正常髓系细胞及髓系祖细胞中，传统CD33靶向疗法在识别白血病细胞的同时，也可能影响正常造血系统，产生靶点相关非肿瘤毒性（on-target/off-tumor toxicity），因此仍面临一定安全性挑战。
2026年5月，一项发表于《Nature Medicine》的I/IIa期临床研究展示了一种创新方案：研究人员利用CRISPR-Cas9技术敲除供者造血干/祖细胞中的CD33，使移植后的正常造血细胞缺失CD33表达，从而在保留CD33靶向治疗潜力的同时，降低正常造血系统受到影响的风险，为AML精准治疗提供了早期临床证据。
01
CD33靶向治疗的困境
CD33是一种髓系细胞表面受体，在大多数AML患者的白血病细胞中高表达，因此成为AML免疫治疗的重要靶点。
目前，针对CD33的治疗策略包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体以及CAR-T等免疫疗法。其中，CD33靶向抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（GO）已获批用于部分AML患者治疗。
但CD33并非AML细胞特异性标志物。由于部分正常髓系细胞及髓系祖细胞同样表达CD33，CD33靶向药物在清除白血病细胞的同时，也可能影响正常髓系细胞，引发血细胞减少、感染风险增加等治疗相关风险。
因此，如何实现“精准清除CD33阳性白血病细胞，同时尽可能保护正常造血系统”，成为CD33靶向治疗领域持续探索的重要方向。
02
CRISPR赋予治疗新策略
在此次研究中，研究人员开发了一种经过基因编辑的CD33缺失造血干/祖细胞治疗策略。
其核心思路是利用CRISPR-Cas9技术，对供者CD34⁺造血干/祖细胞进行CD33基因敲除，使移植后形成的正常造血细胞不再表达或显著降低CD33表达。
随后，患者接受CD33靶向药物gemtuzumab ozogamicin（GO）维持治疗。
由于经过编辑的正常造血细胞缺失CD33表达，因此能够降低其受到GO攻击的风险；与此同时，体内残留的CD33阳性白血病细胞仍可被GO识别并清除。
这一策略实现了“先通过基因编辑改变正常细胞特征，再利用靶向药物精准攻击肿瘤细胞”的治疗模式，也是CRISPR技术从疾病基因修复向细胞功能改造领域拓展的重要探索。
03
CD33基因编辑进入临床验证
本次I/IIa期临床试验共纳入30例复发风险较高的AML或骨髓增生异常综合征（MDS）成年患者。
研究结果显示：
· 所有接受CD33缺失造血干细胞移植的患者均在28天内实现中性粒细胞植入；
· 中位植入时间为10天；
· 研究产品中CD33编辑水平的中位值约为90%；
· 在GO剂量递增阶段，未观察到长期高级别血细胞减少；
· CD33缺失的供者造血细胞能够持续进行多谱系分化。
研究结果表明，经过CRISPR编辑的造血干/祖细胞可实现快速、稳定植入，并维持多谱系造血重建，为降低CD33靶向治疗的正常造血毒性提供了可行性与初步安全性依据。
需要注意的是，这是一项非随机、以安全性为主要目标的早期临床研究，且试验因资金原因提前终止。研究中还观察到血细胞减少、感染等常见不良事件，以及3例移植相关死亡。因此，现有结果主要支持该策略的可行性与初步安全性，长期疗效和更广泛人群中的风险获益仍需进一步研究。
04
总结与展望
此次研究的意义不仅在于CD33这一具体靶点，也体现了基因编辑技术在细胞治疗领域的一种新应用模式。
传统细胞治疗更多关注“制造具有治疗能力的免疫细胞”，而这项研究展示了另一种思路——通过精准修改正常移植细胞的靶抗原，为后续靶向治疗创造更大的安全窗口。
随着CRISPR基因编辑在AML精准治疗中的临床应用进入早期验证阶段，稳定、可靠的CD33基因编辑细胞模型可为CD33靶向药物筛选、CAR-T效价评估及相关机制研究提供重要工具。
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参考文献
[1] DiPersio J F, Koehne G, Shah N N, et al. CRISPR−Cas9 CD33-deleted allogeneic hematopoietic cell transplantation with gemtuzumab ozogamicin maintenance in AML: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2026, 32:1763-1772.
[2] Borot F, Humbert O, Ehmsen J T, et al. Multiplex base editing to protect from CD33 directed drugs for immune and gene therapy[J]. Nature Communications, 2025, 16:4899.
[3] Laszlo G S, Estey E H, Walter R B. The past and future of CD33 as a target in acute myeloid leukemia[J]. Blood Reviews, 2014, 28(4):143-153.
[4] Castaigne S, Pautas C, Terré C, et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet, 2012, 379(9825):1508-1516.
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