CRISPR在代谢研究中的应用：从脂肪细胞生物学到代谢疾病建模与靶点发现

代谢

CRISPR在代谢研究中的应用

从脂肪细胞生物学到代谢疾病建模与靶点发现

CRISPR驱动的代谢研究

胰岛素抵抗相关代谢紊乱的病理生理及其向非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病（T2DM）的进展

Jung et al., Diabetes Metab J, 2024

解码代谢调控背后的遗传网络

代谢性疾病，包括肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和线粒体疾病，是全球健康面临的重大挑战之一。

在分子层面，代谢稳态依赖于复杂的遗传网络，这些网络调控营养感应、能量储存、脂质代谢、葡萄糖调节以及多种细胞类型（包括脂肪细胞、肝细胞、胰腺β细胞和肌细胞）中的线粒体功能。

然而，传统方法往往揭示出与疾病相关的变化，却未能充分理解：

· 哪些基因控制着代谢通路？

· 遗传变异如何驱动代谢功能障碍？

· 哪些靶点可被调控以实现治疗干预？

CRISPR基因编辑技术使研究人员能够从相关性研究走向精确的功能探究。

通过实现靶向基因敲除、敲入、激活、抑制和全基因组筛选，CRISPR提供了强大的工具，能够：

· 鉴定代谢调控因子

系统性发现控制脂肪生成、脂质代谢、葡萄糖稳态和能量平衡的基因。

· 构建人源性疾病模型

在人类细胞和iPSC来源的代谢模型中引入、纠正或验证疾病相关突变。

· 开展功能性基因组筛选

通过基于CRISPR的筛选方法，发现新的代谢调控因子和治疗靶点。

· 开发转化研究模型

为药物发现、靶点验证和治疗开发建立遗传背景明确的细胞模型。

探索细胞模型

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一体化研究流程

EDITGENE为代谢研究提供整合的CRISPR解决方案：

应用一：脂肪细胞生物学与肥胖研究

发现脂肪形成和能量代谢的遗传调控因子

脂肪组织在能量储存、内分泌调节和代谢稳态中发挥核心作用。脂肪细胞分化异常、脂质累积和能量消耗受损均可导致肥胖及相关代谢疾病。

CRISPR技术能够系统性地研究控制脂肪细胞生物学的基因和通路。

脂肪细胞研究的CRISPR解决方案

脂肪生成调控因子的全基因组筛选:

CRISPR敲除筛选使研究人员能够鉴定参与以下过程的基因：

· 脂肪细胞分化

· 脂质储存调控

· 能量代谢

· 胰岛素敏感性

通过将CRISPR筛选与表型分析相结合，研究人员可以发现此前未知的脂肪细胞功能调控因子。

白色、棕色和米色脂肪细胞的功能研究:

基于CRISPR的基因操作可比较不同脂肪细胞状态，并探究：

· 产热调控

· 葡萄糖摄取通路

· 脂质利用机制

· 能量消耗控制

关键应用:

· 鉴定肥胖相关基因

· 分析脂肪细胞分化通路

· 发现代谢治疗靶点

· 候选基因功能验证

EDITGENE支持:

· 定制CRISPR sgRNA文库设计

· 脂肪细胞分化模型

· 基因敲除与激活研究

· 功能表型分析

应用二：肝脏代谢疾病建模

从遗传变异到精准肝脏疾病模型

肝脏是负责脂质加工、葡萄糖调节和解毒的中心代谢器官。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）受遗传因素、环境条件和代谢应激的强烈影响。

CRISPR使研究人员能够建立遗传背景明确的肝脏模型，用于研究疾病机制和治疗策略。

基于CRISPR的肝脏疾病建模

疾病相关突变建模:

CRISPR编辑可在人肝细胞中精确引入代谢疾病相关变异，使研究人员能够探究：

· 基因-功能关系

· 脂质累积机制

· 代谢通路改变

· 疾病进展机制

同基因肝细胞模型:

通过生成配对的野生型和突变型细胞模型，研究人员可以分离特定遗传变异的功能影响。

应用包括：

· MASLD/MASH建模

· 脂质代谢研究

· 药物反应评估

· 靶点验证

关键应用:

· 人肝脏疾病建模

· 代谢风险基因功能分析

· 治疗靶点筛选

· 药物疗效评估

DITGENE支持:

· 肝细胞基因编辑

· 敲入和敲除模型构建

· 同基因细胞系生成

· 代谢表型分析

应用三：胰腺β细胞功能与糖尿病研究

通过精准基因编辑理解β细胞生物学

糖尿病由胰岛素生成受损、β细胞功能障碍和代谢失衡共同驱动。

CRISPR技术为理解β细胞调控、优化细胞分化策略和开发下一代糖尿病模型提供了强大的方法。

CRISPR在糖尿病研究中的应用

鉴定控制β细胞功能的基因

CRISPR筛选能够发现参与以下过程的调控因子：

· β细胞发育

· 胰岛素分泌

· 细胞存活

· 葡萄糖反应

工程化β细胞模型:

CRISPR可用于：

· 引入糖尿病相关突变

· 纠正致病变异

· 生成遗传背景明确的β细胞模型

开发下一代细胞治疗策略:

基因编辑方法支持以下研究：

· 改善β细胞分化

· 免疫逃逸细胞工程

· 通用供体细胞开发

关键应用:

· 糖尿病疾病建模

· β细胞再生研究

· 胰岛素分泌通路分析

· 细胞治疗开发

EDITGENE支持:

· 干细胞分化模型

· CRISPRa/i功能筛选

· 基因敲除和敲入服务

· 工程化细胞治疗模型

应用四：线粒体疾病与代谢紊乱建模

从核基因到线粒体功能的精准编辑

线粒体调节细胞能量产生和代谢平衡。影响线粒体通路的遗传缺陷可导致严重的代谢性和多系统疾病。

CRISPR技术使研究人员能够通过精确的遗传操作探究线粒体疾病机制。

线粒体研究的CRISPR策略

核编码线粒体基因模型:

CRISPR敲除和敲入方法可构建携带与以下疾病相关突变的模型：

· 线粒体呼吸缺陷

· 代谢酶缺乏

· 神经代谢疾病

线粒体功能障碍的功能分析:

编辑后的细胞模型可用于研究：

· 能量代谢

· 氧化磷酸化

· 细胞应激反应

· 疾病机制

关键应用:

· 线粒体疾病建模

· 代谢通路分析

· 治疗靶点发现

· 基因治疗策略评估

EDITGENE支持:

· iPSC模型构建

· 基因敲除和敲入

· 疾病相关突变建模

· 线粒体功能分析

整合研究工作流程：从代谢机制到治疗发现

EDITGENE支持完整的CRISPR研究工作流程：

研究领域	关键科学问题	CRISPR策略	EDITGENE解决方案
脂肪细胞生物学	哪些基因调控脂肪形成和能量平衡？	CRISPR KO，CRISPR筛选	sgRNA设计，脂肪细胞模型，功能筛选
肝脏疾病建模	遗传变异如何驱动代谢性肝病？	KI，KO，碱基编辑	肝细胞工程，同基因模型
糖尿病研究	如何恢复β细胞功能？	CRISPRa/i，筛选，基因编辑	β细胞模型，分化，免疫工程
线粒体疾病	遗传缺陷如何影响代谢？	基因KO/KI编辑	iPSC模型，线粒体功能研究