阿尔茨海默病治疗新进展：CRISPR筛选在人神经元中找到关键线索

CRISPR全基因组筛选发现蛋白复合物CRL5-SOCS4，为阿尔茨海默病研究提供新线索

在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）等神经退行性疾病中，tau 蛋白异常聚集被认为是导致神经元死亡的关键因素。

然而，一个长期困扰研究人员的问题是：在相同的病理环境下，为什么有些神经元会大量积累 tau 蛋白并迅速退化，而另一些神经元却表现出更强的耐受性？

近日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）和加州大学旧金山分校（UCSF）的科研团队在《Cell》杂志上发表了一项研究，系统揭示人类神经元中tau蛋白积累的调控机制。

CRISPR全基因组筛选初步鉴定

研究团队采用iPSC分化得到的人类神经元，并引入 CRISPRi基因编辑工具，对人类基因组中几乎所有基因进行逐一抑制，系统评估单个基因变化对 tau 蛋白积累的影响。

与传统依赖动物模型或候选基因假设的方法不同，这种全基因组无偏筛选策略，使研究人员能够同时捕捉到已知通路和此前未被关注的调控机制，也更贴近人类疾病真实发生的分子背景。

关键发现：CRL5-SOCS4复合物与tau蛋白清除

在筛选出的1000余个与tau蛋白稳态相关的基因中，一个名为CRL5-SOCS4的蛋白复合物尤为引人注目。研究发现，该复合物通过在tau蛋白上附加泛素标签，促进其蛋白酶体降解。

体外实验证实，重组CRL5-SOCS4（包括CUL5、SOCS4、ELOB/ELOC和ARIH2）可直接泛素化tau；敲除CUL5或SOCS4显著增加tau水平和寡聚体，主要集中在神经元胞体。

进一步分析显示，在AD、FTD等疾病患者中，CRL5-SOCS4成分（如CUL5）的高表达与耐受神经元的存活成正相关，而在易感神经元中表达降低。这表明增强该复合物活性可能强化神经元的天然防御机制。

研究人员认为，增强这一内源性防御机制，或为未来干预 tau 相关神经退行性疾病提供新的策略方向。

意外发现：线粒体应激与异常tau片段形成

除蛋白降解通路外，研究还揭示了tau蛋白毒性与线粒体功能障碍之间此前未被充分认识的联系。

当研究人员扰乱神经元的线粒体功能时，细胞会产生一种分子量约为 25 kDa的 tau 蛋白片段。该片段在结构和特征上，与此前在阿尔茨海默病患者血液和脑脊液中检测到的生物标志物 NTA-tau 高度相似。

研究进一步表明，在氧化应激条件下，蛋白酶体功能受损，可能导致tau蛋白被异常加工，从而生成更具毒性的聚集形式。

体外实验结果显示，这种异常tau片段能够改变tau的聚集方式，提示其可能参与疾病进展过程。

结语

“我们希望理解为什么某些神经元易受tau积累影响，而其他则更具抵抗力，”研究第一作者、UCLA神经病学助理教授Avi Samelson博士表示，“通过筛选几乎全部人类基因，我们不仅确认了预期通路，还发现了全新机制，如UFMylation和GPI锚定，这些此前未与tau稳态关联。”

研究人员强调，目前这些发现仍处于基础研究阶段，距离临床应用尚需进一步验证。但相关结果为理解神经元易感性差异、开发新的干预靶点提供了重要参考。

未来，随着 CRISPR 技术与人类细胞模型的深度结合，神经退行性疾病复杂机制的解析，将进入一个更系统、更精细的新阶段。

参考文献

1. Samelson AJ, et al. CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis. Cell. 2026 Jan 28.
2. Scientists uncover why some brain cells resist Alzheimer's disease. UCLA Health News. 2026 Jan 29.
3. This Cellular Hazmat Team Cleans Up Tau. Can It Prevent Dementia? UCSF News. 2026 Jan 29.
4. A Hidden Cellular Defense May Protect the Brain From Alzheimer's. SciTechDaily. 2026 Feb 2.