KRAS突变细胞模型：从等位基因特异性信号到精准靶向耐药研究

7大KRAS热门位点突变现货细胞，助力药物筛选与精准肿瘤研究

KRAS是人类癌症中最常发生突变的癌基因之一，但不同突变亚型（G12C、G12D、G12V、G13D等）在致癌潜能、信号通路偏好和药物敏感性上存在显著差异。

2021年首个G12C抑制剂获批，开启了KRAS精准靶向新时代。理解等位基因特异性功能、筛选敏感药物、解析耐药机制——这一切离不开遗传背景一致的同基因细胞模型。

本文系统梳理主流KRAS突变亚型的临床意义与治疗突破，并介绍艾迪基因基于Bingo™ PE7平台构建的KRAS点突变细胞现货库，覆盖HCT116、LLC等多种细胞背景，为科研与药企用户提供从体外筛选到体内药效评估的核心工具。

KRAS突变谱系：不同癌种的异质性分布

KRAS是人类癌症中最常发生突变的癌基因，在胰腺导管腺癌（PDAC）中的突变率高达77.4%，结直肠癌（CRC）中为41.1%，非小细胞肺癌（NSCLC）中为27.2%。

2021年，全球首个KRAS G12C抑制剂sotorasib（Lumakras）获得FDA批准，标志着KRAS从“不可成药”靶点迈入了精准靶向治疗的新时代。

然而，KRAS突变并非单一实体——不同密码子、不同氨基酸替换产生的突变亚型，在致癌潜能、信号通路偏好和药物敏感性上存在显著差异。构建涵盖多种KRAS突变亚型的精准细胞模型，已成为解析等位基因特异性功能、筛选敏感药物及研究耐药机制不可或缺的核心工具。

主流KRAS突变亚型的功能特征与临床意义

1. KRAS G12C：成功靶向的里程碑与耐药机制研究前沿

G12C是NSCLC中最常见的KRAS突变亚型，占全部Gly12突变的近50%。G12C突变发生在Switch II区域，突变引入的亲核半胱氨酸残基使小分子抑制剂能够形成不可逆共价键，锁定KRAS于非活性GDP结合状态。基于这一机制，sotorasib和adagrasib相继获批上市。

尽管G12C抑制剂在临床中展现了明确疗效，但大多数患者在5-6个月内即出现疾病进展。耐药机制可归纳为三类：继发性KRAS突变（如Y96D改变抑制剂结合口袋）、旁路信号激活（如NRAS、BRAF、RET等获功能突变或PTEN失活突变），以及组织学转化。等基因细胞模型在解析这些耐药机制、筛选联合治疗策略（如SHP2抑制剂、MEK抑制剂或免疫检查点阻断剂）中发挥着不可替代的作用。

围绕G12C抑制剂耐药的等基因细胞模型已成为药物发现的核心工具。艾迪基因现已完成KRAS (p.G12C)点突变HCT116细胞株及KRAS (p.G12C)点突变LLC细胞株的构建，其中LLC细胞株适用于免疫健全小鼠模型，可精准评估靶向药物联合免疫治疗的体内药效。

图 1. KRAS 的调节和信号转导途径

2. KRAS G12D：最高未满足需求的靶点迎来治疗突破

G12D是胰腺癌中最主要的KRAS突变亚型，也是结直肠癌和胃癌中的常见突变。由于缺乏可共价靶向的半胱氨酸残基，G12D抑制剂长期以来被视为KRAS领域“最大的未满足需求”。

近年来，该领域取得突破性进展，新型口服G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375在I/II期临床中展现出突出的抗肿瘤活性，进一步凸显了构建表达G12D突变的同基因细胞模型在药物筛选和临床前验证中的核心价值。随着G12D抑制剂进入临床，对高质量G12D细胞模型的需求急剧增加。

艾迪基因现已完成KRAS (p.G12D)点突变HCT116细胞株的构建，可精准评估靶向药物的体外药效及耐药机制研究。

3. 其他重要KRAS突变亚型：等位基因特异性信号与治疗策略

除G12C和G12D外，多种KRAS突变亚型在特定癌种中具有重要临床意义，且对靶向治疗的响应存在差异。

● G12V是肺癌和结直肠癌中的常见突变，其驱动的肿瘤以MAPK信号和受体酪氨酸激酶通路激活为特征，与G12C、G12D在转录组学上存在显著差异。

● G13D在结直肠癌中发生率约为15-20%，其下游信号对EGFR阻断的依赖性相对更强。KRAS G13D突变与结直肠癌中的高肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI-H）显著相关，提示等位基因特异性的同基因细胞模型在区分预后和指导免疫治疗策略方面具有重要价值。

● G12A、G12S、G12R、Q61H等相对罕见但具有独特生物学特性的突变亚型，同样在药物敏感性、信号偏好和耐药机制上呈现出等位基因特异性差异。

图 2. 癌症中的 RAS 突变

同基因细胞模型：破解等位基因差异的核心工具

KRAS不同突变亚型（G12C、G12D、G12V、G13D）在生化特性、信号转导偏好和药物敏感性上的复杂差异，使同基因细胞模型成为精准研究不可或缺的工具。利用遗传背景完全一致的等位基因系列细胞系，研究者能够规避不同细胞株之间的背景干扰，直接归因于单一等位基因对表型的贡献。该类模型已广泛应用于：

● 药物筛选与敏感性评价：评估化合物的等位基因选择性和抗肿瘤活性；

● 耐药机制解析：鉴定继发突变和适应性旁路信号激活；

● 合成致死相互作用验证：基于CRISPR筛选发现新治疗靶点；

● 体内药效研究：构建等位基因特异的小鼠移植瘤模型。

结语

从G12C抑制剂的重磅突破到G12D抑制剂的快速临床推进，从G12V/G13D的等位基因特异性信号探究到pan-RAS抑制剂的多靶点迭代，KRAS靶向治疗正朝着“等位基因特异机制＋联合治疗突破耐药”的精准策略演进。在这一进程中，涵盖不同KRAS突变亚型的同基因细胞系成为连接基因型-表型和临床转化的最基础、最可及的工具。

艾迪基因依托Bingo™ PE7精准点突变平台和EditX™基因编辑平台，已完成多种KRAS突变体细胞模型的构建，包括G12C、G12D、G12V、G13D、Q61H等主流突变亚型。所有细胞均以HCT116或LLC为背景构建，Sanger测序验证，单克隆保证，即订即用。

产品货号	细胞名称	基因	点突变位点	立即订购

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EDC03030	HCT 116	KRAS	p.G13C, c.37G>T	购买
EDC03023	HCT 116	KRAS	p.Q61H, c.183A>C	购买
EDC03013	LL/2 (LLC1)	Kras	p.G12C, c.34G>C	购买
EDC03014	LL/2 (LLC1)	Kras and Trp53	Kras, p.G12C, c.34G>T and Trp53, p.R172H, c.515G>A	购买

除KRAS系列外，艾迪基因还提供涵盖TP53、PIK3CA、EGFR、BRAF、PTEN、ESR1、KIT、IDH1/2等热门靶点的多细胞背景点突变现货产品。完整的现货点突变清单及定制服务，欢迎联系艾迪客服。

参考文献

[1]. Choucair, K., Imtiaz, H., Uddin, M. H., et al. (2025). Targeting KRAS mutations: orchestrating cancer evolution and therapeutic challenges. Signal Transduction and Targeted Therapy, 10, 385.

[2]. Singhal, A., Li, B. T., & O'Reilly, E. M. (2024). Targeting KRAS in cancer. Nature Medicine, 30, 969–983.

[3]. Li, R., Huang, et al. (2025). Targeting KRASG12C mutation: Development of effective strategies to overcome drug resistance and limited efficacy. Bioorganic Chemistry, 159, 108346.

[4]. Zhu, Y., et al. (2026). Systematic and precise interventions for KRAS-mutant cancers. Experimental Hematology & Oncology, 15, 33.