CLDN18 是 Claudin 蛋白家族的重要成员，位于染色体 3q22.3，编码紧密连接相关跨膜蛋白。Claudin 家族蛋白广泛参与上皮细胞间连接结构的形成，能够调节细胞旁通透性，维持组织屏障功能及细胞极性。

CLDN18 基因通过可变剪接产生两种主要亚型：CLDN18.1 和 CLDN18.2。两者具有相似的跨膜结构，但在组织表达和生物学功能方面存在明显差异。

· CLDN18.1：主要表达于肺泡上皮细胞，参与肺组织屏障功能的维持。
· CLDN18.2：主要表达于胃黏膜分化上皮细胞，是维持胃黏膜屏障功能的重要蛋白。

其中，CLDN18.2 因其相对受限的正常组织表达，以及在胃癌中的异常暴露特征，逐渐成为肿瘤精准治疗领域的重要研究靶点。

CLDN18.2 的独特之处在于其正常组织定位与肿瘤组织中的可及性变化。

在正常胃黏膜中，CLDN18.2 主要定位于上皮细胞之间的紧密连接区域，其胞外抗原表位受到细胞连接结构的限制，外部抗体较难接触。而在胃癌发生过程中，随着细胞极性改变及紧密连接结构破坏，原本受到限制的 CLDN18.2 胞外区域可能暴露于肿瘤细胞表面，使其更容易被靶向抗体识别。

根据 2026 年发表于《CA: A Cancer Journal for Clinicians》的综述《Advances in therapeutic approaches to gastric cancer》，CLDN18.2 在约 40% 的胃癌中存在表达，是目前胃癌精准治疗中具有重要临床价值的分子靶点之一。

CLDN18.2 的治疗价值主要体现在三个方面：
1. 组织表达相对特异：正常成人组织中主要表达于胃黏膜，为肿瘤靶向治疗提供了相对明确的组织选择性。
2. 肿瘤细胞表面可及：胃癌组织中细胞结构及极性发生改变，使 CLDN18.2 成为抗体识别和靶向治疗的潜在入口。
3. 具有临床验证基础：靶向 CLDN18.2 的单克隆抗体已经通过 III 期临床研究证实其治疗获益，推动了胃癌分子分型与精准治疗的发展。

CLDN18.2 真正受到临床关注，源于靶向抗体 Zolbetuximab 的研究进展。

1. Zolbetuximab：CLDN18.2 靶向治疗的重要突破
Zolbetuximab 是一种靶向 CLDN18.2 的单克隆抗体，能够识别肿瘤细胞表面的 CLDN18.2，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）促进肿瘤细胞杀伤。其临床价值主要通过两项 III 期研究得到验证。
SPOTLIGHT 研究：该研究纳入 565 例 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌及胃食管结合部腺癌患者，评估 Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6 方案的治疗效果。

主要研究结果：
· 中位无进展生存期（PFS）：10.61 个月 vs. 8.67 个月。
· 中位总生存期（OS）：18.23 个月 vs. 15.54 个月。
· PFS 风险比（HR）：0.75。

GLOW 研究：该研究纳入 507 例符合条件的患者，评估 Zolbetuximab 联合 CAPOX 方案的治疗效果。

主要研究结果：
· 中位 PFS：8.21 个月 vs. 6.80 个月。
· 中位 OS：14.39 个月 vs. 12.16 个月。
· PFS 风险比（HR）：0.687。

两项 III 期研究均显示，Zolbetuximab 联合化疗能够改善 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存期。这一结果推动 CLDN18.2 从潜在肿瘤标志物发展为具有临床应用价值的治疗靶点，也为胃癌患者提供了新的精准治疗选择。

但需要注意，临床治疗需要结合相应的 CLDN18.2 免疫组化检测结果及药物适应证进行患者筛选。上述研究采用的阳性标准为至少 75% 的肿瘤细胞呈现中等至强度（≥2+）膜染色。

2. 从单抗到 ADC 和 CAR-T：CLDN18.2 治疗策略不断拓展
除 Zolbetuximab 外，CLDN18.2 还为新型抗肿瘤治疗提供了研究方向。
· CLDN18.2-ADC：通过将靶向抗体与细胞毒性药物连接，使药物能够识别 CLDN18.2 阳性肿瘤细胞，并通过内吞及载荷释放发挥抗肿瘤作用。目前，多种 CLDN18.2 靶向 ADC 正在开展临床研究。
· CLDN18.2 CAR-T：通过基因工程改造 T 细胞，使其表达能够识别 CLDN18.2 的嵌合抗原受体，从而增强 T 细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。以 Satri-cel 为代表的 CAR-T 疗法已经在晚期胃癌临床研究中取得积极结果。

这些研究进一步拓展了 CLDN18.2 的临床应用潜力，使该领域摆脱了以往以 HER2 为主要治疗靶点的局面，让胃癌治疗正从传统化疗向精准化、个体化治疗转变。免疫检查点抑制剂逐步拓展至围手术期，CLDN18.2 等新靶点也展现出重要临床价值。但靶点共表达、治疗耐药及药物可及性仍是主要挑战。未来需结合多组学分析、优化联合治疗策略，并加强多学科协作，以实现更精准、持久的治疗获益。

图1. Wang F, et al. CA Cancer J Clin. 2026;76:e70103.

随着 CLDN18.2 靶向治疗的发展，研究人员不仅需要关注其表达水平，还需要进一步验证靶点功能及其与药物敏感性的关系。

不同研究目的需要匹配不同的基因编辑模型。

1. CLDN18.2 过表达模型（OE）：研究表达水平与药物响应
通过在低表达或阴性细胞背景中构建 CLDN18.2 过表达模型，可以研究靶点表达水平对抗体结合、ADC 内吞及 CAR-T 细胞杀伤的影响。

适用方向：
· 验证 CLDN18.2 表达与靶向药物敏感性的关系。
· 研究不同抗原表达水平对 ADC 作用的影响。
· 构建 CLDN18.2 阳性细胞，为 CAR-T 功能验证提供模型。

2. CLDN18.2 基因敲除模型（KO）：验证靶点特异性
在 CLDN18.2 阳性胃癌细胞中，通过 CRISPR/Cas9 技术敲除目标基因，并与亲本细胞进行对照，可以验证药物作用是否依赖 CLDN18.2。

适用方向：
· 验证靶向抗体的抗原依赖性。
· 研究 CLDN18.2 缺失对 ADC 结合及细胞杀伤的影响。
· 分析靶点缺失与潜在耐药之间的关系。

3. 药物耐受模型：探索靶向治疗的潜在耐药机制
对于希望进一步研究 CLDN18.2 靶向治疗耐药的项目，可以通过持续药物筛选建立耐药细胞模型，并比较亲本细胞与耐药细胞之间的差异。

重点关注 CLDN18.2 表达水平、细胞膜定位、药物内吞效率及细胞凋亡变化，从而区分靶点表达改变与药物作用通路变化带来的影响。对于 CLDN18.2 这类膜蛋白，建议结合流式细胞术、免疫荧光及 Western Blot 等方法进行多维度验证，避免仅凭总蛋白表达量判断细胞表面的靶点可及性。

随着 CLDN18.2 靶向抗体、ADC 和 CAR-T 等治疗策略不断推进，相关研究也从“是否表达”逐渐深入到靶点特异性、抗原密度与药物响应，以及潜在耐药机制等问题。要回答这些问题，通常需要根据具体研究目的选择合适的细胞模型。

如果希望评估 CLDN18.2 表达水平对抗体结合、ADC 内吞或 CAR-T 细胞杀伤效果的影响，可以在适合的细胞背景中构建过表达模型，并结合不同表达水平进行对比。对于靶点特异性验证，则可通过基因敲除模型与亲本细胞进行平行比较，判断药物作用是否依赖 CLDN18 或特定亚型的表达。若项目进一步涉及耐药机制，还可结合长期药物筛选、靶点表达检测及细胞功能实验，建立并分析耐药模型。

针对上述研究需求，艾迪基因可提供以下细胞模型构建服务：

· 基因过表达细胞模型：用于研究靶点表达水平与抗体结合、药物内吞及细胞杀伤效果之间的关系，也可为 ADC 和 CAR-T 体外功能评价提供阳性细胞模型。
· 基因敲除细胞模型：利用 CRISPR/Cas9 技术构建目标基因敲除细胞，并与亲本细胞进行对照，用于验证药物作用的靶点依赖性及分析基因缺失后的细胞表型变化。
· 点突变细胞模型：针对明确的功能位点、潜在耐药突变或临床相关变异，可通过精准碱基替换构建点突变细胞模型，用于比较不同基因型下的蛋白功能、信号通路及药物响应。

除定制服务外，艾迪基因目前还提供 CLDN18 相关基因编辑细胞模型产品，可用于前期模型筛选及实验条件验证。

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参考文献

【1】Wang F, Wang ZX, Zhang YJ, He Y, Ji JF, Li YF, Qu XJ, Ba Y, Yuan SQ, Xu RH. Advances in therapeutic approaches to gastric cancer. CA Cancer J Clin. 2026 Sep-Oct;76(5):e70103. doi: 10.3322/caac.70103. PMID: 42751916; PMCID: PMC13584074.